Die Verbindung zwischen Parkinson und Neurogenese
Arbeiten im Rahmen des Peter Hofmann Parkinson Forschungsprojektes untersuchen, welche Rolle Dopamin bei der Neurogenese, also der Neubildung von Nervenzellen im erwachsenen Gehirn, spielt und inwieweit dieser Prozess bei der Parkinson Krankheit beeinträchtigt ist. Dabei geht es zunächst um ein besseres Verständnis der Prozesse im Gehirn zu Beginn der Erkrankung.

Günter Höglinger konnte mit seiner Arbeitsgruppe in Zellkultur-und Tier-Experimenten nachweisen, dass Dopamin ein Stimulator der adulten Neurogenese ist. Umgekehrt führt ein Dopaminmangel zu einer verringerten Neurogenese im Hippocampus und im Riechkolben. Die Versuchsergebnisse zeigen, dass eine bestimmte Gruppe von neuronalen Stammzellen, die sogenannten C-Zellen, mit Nervenfasern in Kontakt sind, die Dopamin produzieren. Diese C-Zellen besitzen auch Andockstellen für Dopamin. Damit wurden die strukturellen Voraussetzungen dafür nachgewiesen, dass Dopamin tatsächlich im Gehirn Stammzellen beeinflussen kann (Abb. 3 und 4).
Diese direkte Kontrolle von Neurogenese durch Dopamin freisetzende Nervenzellen scheint auch beim Menschen vorhanden zu sein. So fand man in den Gehirnen verstorbener Parkinson Patienten ebenfalls einen Mangel an Neurogenese. Auch wir konnten zusammen mit unseren Kooperationspartnern nachweisen, dass die bei Nagetieren gefundenen Ergebnisse ebenso für das Affenhirn gelten.

Diese Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass der chronische Dopaminmangel bei der Parkinson Krankheit zu einer ebenso chronischen Verringerung der Neurogenese führt. Das kann zu strukturellen Veränderungen im Gehirn der Patienten führen, die für bestimmte Symptome der Erkrankung verantwortlich sind. Es ist sehr wahrscheinlich, dass sich solche Veränderungen bereits in den Jahren vor Beginn der ersten Symptome etablieren, d.h. lange bevor die Erkrankung überhaupt diagnostiziert wird. Wenn sich diese Vermutung bestätigt, sollte eine Dopamin-Ersatz-Therapie bei Parkinson Patienten so früh wie möglich beginnen, am besten noch vor dem Einsetzen der ersten Symptome. Damit könnte eventuell den beschriebenen strukturellen Gehirnveränderungen und den damit einhergehenden zusätzlichen Beschwerden vorgebeugt werden. Diese Annahmen müssen aber noch durch aussagekräftige klinische Untersuchungen bestätigt werden.

Die beschriebenen Ergebnisse wurden in der international anerkannten Fachzeitung Nature Neuroscience veröffentlicht (Volume 7, Number 7, July 2004: 726-735). Die Originalarbeit können Sie hier als PDF herunterladen (Achtung: 3930 KB!).

Der zweite Artikel erschien im Journal of Neuroscience: Freundlieb N, Francois C, Tande D, Oertel WH, Hirsch EC, Höglinger GU: Dopaminergic Substantia Nigra Neurons Project Topographically Organized to the Subventricular Zone and Stimulate Precursor Cell Proliferation in Aged Primates. J. Neurosci., 2006;8:2321-2325.

Darüber hinaus haben wir einen Übersichtsartikel mit dem Titel "Adult Neurogenesis and Parkinson's Disease" in der Fachzeitschrift CNS & Neurological Disorders (2007, 6) veröffentlicht.
Bei Interesse können Sie diesen Artikel hier als PDF öffnen.

Selbshilfemechanismus für die Dopaminproduktion entdeckt
Unserer Arbeitsgruppe gelang der Nachweis eines bislang unbekannten Selbsthilfemechanismus, der dem Absterben von Gehirnzellen im Verlauf der Parkinson Krankheit entgegenwirkt. "Wir haben festgestellt, dass bestimmte Nervenzellen im Gehirn, die eigentlich den Botenstoff GABA produzieren, im Verlauf der Krankheit plötzlich beginnen, Dopamin zu produzieren", erklärt N. Freudlieb, einer der Autoren der Veröffentlichung. Angesichts des Dopaminmangels, der typischerweise bei der Parkinson Krankheit auftritt, greife das Gehirn also zur Selbsthilfe. Mit dieser Arbeit widerlegten die Wissenschaftler die Annahme, dass diese Dopamin produzierenden Nervenzellen im Verlauf der Krankheit neu aus Stammzellen entstehen würden. "Tatsächlich aber", so Günter Höglinger, "existieren sie bereits zuvor, erweitern aber ihren Aufgabenbereich."
Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Brain veröffentlicht:
Tande D, Höglinger GU, Debeir T, Freundlieb N, Hirsch EC, Francois C: New striatal dopamine neurons in MPTP-treated macaques result from a phenotypic shift not neurogenesis. Brain 2006 May; 129(Pt 5):1194-200.

Statt Teilung Tod: Verursachen Fehlreaktionen in den Nervenzellen Parkinson?
Zusammen mit Wissenschaftlern aus Frankreich und den USA haben Günter Höglinger und seine Kollegen aus dem Forschungsprojekt völlig neue Prozesse in den Nervenzellen der von Parkinson betroffenen Gehirnregionen nachgewiesen und damit die Tür für neue Therapieansätze aufgestoßen. Bekanntermaßen sterben bei Parkinson Dopamin produzierende Zellen im Gehirn ab. Dieser Zelltod scheint die fatale Folge von Teilungsversuchen der Zellen zu sein, die wahrscheinlich durch anormale Aktivierungsprozesse im Zellkern der Nervenzellen ausgelöst werden (Abb. 5).
"Obwohl sich die Nervenzellen des Gehirns nicht durch Zellteilung vermehren können, schalten erkrankte Zellen die gesamte molekulare Maschinerie an, die für die Zellteilung nötig ist und gehen schließlich daran zugrunde", erklärt Günter Höglinger. Im Gehirngewebe verstorbener Patienten konnte nachgewiesen werden, das sich der DNA-Strang bereits verdoppelt hatte und molekulare Prozesse aktiviert waren, die normalerweise zu einer Zellteilung führen (Abb. 6). Warum die Zellen plötzlich die für sie untypische Zellteilung einleiten, ist noch unbekannt. Da die Teilung nicht vollständig ausgeführt werden kann, kommt es anscheinend zu einem Konflikt der Signale, der schließlich zum Zelltod führt.

In experimentellen Parkinson-Modellen konnte bereits die detaillierte Abfolge der zellulären Signale entschlüsselt werden, die letztlich zum "irrtümlichen" Zelltod führen. "Besonders interessant ist, dass wir diese Signale bereits beeinflussen können. Im Tierversuch haben wir durch gentechnische Manipulation erreicht, dass die molekularen Schalter für die Zellteilung nicht mehr ‚umgelegt' werden und dass infolgedessen auch der Zelltod ausbleibt", erläutert Dr. Höglinger die optimistisch stimmenden Forschungsergebnisse.

Die Ergebnisse wurden in den Proceedings der US-amerikanischen Nationalakademie (PNAS) veröffentlicht: G.U. Höglinger et al.: The pRb/E2F cell-cycle pathway mediates cell death in Parkinson's disease. Band 104, Nr. 9, 3585-3590.

Wie geht es weiter im Peter Hofmann Parkinson Forschungsprojekt?
Wir konnten erstmals einen Hinweis dafür finden, dass auch beim Menschen die adulte Neurogenese durch Neurotransmitter wie Dopamin stimuliert wird. Die moderne Pharmakologie liefert Substanzen, mit denen Neurotransmitter beeinflusst werden können. Damit eröffnet sich die spannende Perspektive, das Potenzial der körpereigenen neuralen Stammzellen verstehen und steuern zu lernen. Wir möchten herausfinden, ob sich diese Prozesse gezielt beeinflussen lassen, so dass zerstörtes Hirngewebe, das bisher als irreparabel und unersetzbar galt, wiederhergestellt werden könnte.

Die Erkenntnis, dass die Nervenzellen im Gehirn von Parkinson Patienten infolge von anormalen Zellteilungsprozessen absterben, lässt darauf hoffen, dass dieser Prozess eines Tages durch neuroprotektive, also schützende Medikamente aufgehalten werden kann. Voraussetzung dafür wäre, dass der Beginn dieser Veränderungen rechtzeitig erkannt wird, da zu diesem Zeitpunkt die Betroffenen noch keine offensichtlichen Symptome haben.
Aktuell sucht die Arbeitsgruppe nach den Ursachen für die fehlgeleiteten Signale, die zur Aktivierung der beschriebenen "frustranen" Zellteilung führen.

Abb. 3: Im Gehirn sind bestimmte Stammzellen (rot) eingebettet in ein dichtes Netz von Nervenfasern, die Dopamin freisetzen (blau). Die grüne Färbung zeigt, dass diese Zellen sich häufig teilen, also neue Nervenzellen produzieren.